2001年，高昌锡进入话剧团开始了他的表演生涯。
2004年，高昌锡出演其首部长篇电影作品《最后一只狼》走上大银幕。
2006年，高昌锡参演了由奉俊昊执导，宋康昊、裴斗娜等主演的科幻电影《汉江怪物》
2008年9月11日，由苏志燮、姜至奂、洪秀贤主演的黑帮题材动作片《电影就是电影》上映，高昌锡因在片中饰演电影导演而获得第29届韩国青龙电影奖最佳男配角奖提名；11月13日，参演的由闵奎东执导，朱智勋、金材昱、刘亚仁、崔智浩等主演的浪漫喜剧《西洋古董洋果子店》上映。
2009年4月30日，由朴熙坤执导，金来沅、严正花主演的犯罪电影《仁寺洞丑闻》上映，高昌锡饰演韩国最强的伪作工匠“浩真士”；10月15日，搭档俞承豪、金英浩主演的剧情片《父山》上映，高昌锡饰演为了挽救养子的生命而孤军奋战的父亲。
2010年2月4日，参演的由张勋执导，姜栋元、宋康昊主演的动作片《义兄弟》上映，高昌锡由此获得第31届韩国青龙电影奖最佳男配角奖提名；而在6月24日上映的励志影片《赤脚梦想》中，高昌锡因饰演大使馆员工“仁吉”而获得第18届春史电影节最佳男配角奖。
2011年2月24日，搭档朴熙顺、陈久主演的古装动作片《血斗》上映，高昌锡饰演因被抓去充军而当逃兵的平民“斗洙”，凭此角色获得第48届韩国电影大钟奖最佳男配角提名；7月20日，由张勋执导，申河均，高洙等联袂主演的战争电影《高地战》上映，高昌锡由此获得第32届韩国青龙电影奖最佳男配角提名及第20届釜日电影赏最佳男配角奖。
2012年6月21日，高昌锡与高贤贞、刘海镇、成东日、李文植等主演的动作片《高小姐计划》上映，高昌锡饰演鬼马搞笑不靠谱的警察；8月8日，由金柱浩执导，车太贤、吴智昊、闵孝琳等人主演的古装动作喜剧片《随风而逝》上映，高昌锡在片中饰演盗墓专家“洪硕昌”。
2013年6月5日，高昌锡参演的由张哲秀执导，金秀贤、朴基雄、李玹雨主演的动作喜剧片《伟大的隐藏者》上映，饰演北朝鲜间谍“徐尚久”；
2014年2月20日，与金康宇、郑在泳等主演了韩国首部以演艺界谣言为题材的影片《危险的传闻》，饰演窃听界神话“白文”；8月4日，由李周焕执导，丁一宇，高胜熙，郑允浩、徐睿知主演的青春浪漫历史剧《巡夜人日志》首播，高昌锡饰演驱魔三人组之一的“正胜”；12月24日，高昌锡与金宇彬、李玹雨主演的犯罪动作片《高手们》上映，其在片中饰演了人力调配专家“久仁”。
2015年1月7日，由池城和黄静茵主演的治愈系浪漫爱情喜剧《Kill Me Heal Me》首播，高昌锡在剧中饰演健康精神科博士“石浩必”；2015年11月6日，李惠利、朴宝剑、成东镒、李一花等主演的青春怀旧剧《请回答1988》开播，高昌锡在剧中客串出演女主角闺蜜张曼玉的父亲。
2018年4月2日，与金明民、金贤珠、罗美兰联合主演的奇幻悬疑剧《我们相遇的奇迹》，饰演与男主角同姓名不同命运的“宋贤哲”。
2018年3月14日，出演苏志燮、孙艺珍主演的爱情电影《现在去见你》；10月3日，特别出演金伦奭、朱智勋主演的剧情型电影《暗数杀人》；11月28日，出演宋慧乔、朴宝剑主演的浪漫爱情剧《男朋友》，饰演女主角的司机兼好友、在拉近男女主关系方面犹如邱比特一般的人物“南明植”。
2019年2月27日，出演Rain、姜素拉主演的励志爱国电影《自行车王严福童》。8月21日，主演的电影《戏子们：传闻操纵团》在韩国上映。
2020年，参演电影《水洞》。
2020年6月10日，参演的电影《清白》在韩国上映。
< 电视剧
2009年：SBS《Dream》饰演 培代
2013年：KBS《广告天才李太白》饰演 马振甲
2013年：Mnet《Monstar》饰演 柔道教练（客串）
2013年：KBS《Good Doctor》饰演 赵正弥
2014年：MBC《更夫日志》饰演 正胜
2015年：MBC《Kill Me Heal Me》饰演 石浩必
2015年：tvN《请回答1988》饰演 张美玉的父亲
2017年：KBS《最佳的一击》饰演 摄影师（特别出演）
2018年：KBS《我们遇见的奇迹》饰演 松贤哲
2018年：tvN《男朋友》饰演 南明植
2020年：tvN《Memorist》饰演 具庆坛
< 音乐剧
2019年：《与神同行_阳间篇》饰演 城主神
< 电影
2000年代
2004年：《最后一只狼》
2005年：《亲切的金子》
2006年：《野兽与鸽子》
2006年：《野兽》
2006年：《汉江怪物》
2007年：《率性而活》
2007年：《寿》
2008年：《电影就是电影》
2008年：《西洋古董洋果子店》
2009年：《仁寺洞丑闻》
2009年：《梨泰院杀人事件》
2009年：《父山》
2010年代
2010年：《义兄弟》
2010年：《赤脚梦想》
2010年：《美味人生》
2010年：《开心鬼上身》
2011年：《摊牌》
2011年：《我的黑色迷你裙》
2011年：《偶像先生》
2011年：《快递惊魂》
2011年：《高地战》
2011年：《电影就是电影》
2012年：《借尸还魂》
2012年：《高小姐计划》
2012年：《马屁王》
2012年：《我是公务员》
2012年：《随风而逝》
2012年：《救国的钢铁队伍》
2012年：《之间》
2013年：《伟大的隐藏者》
2013年：《特务K先生》
2013年：《观相》
2014年：《朝鲜美女三剑客》
2014年：《危险的传闻》
2014年：《Slow Video》
2014年：《技术者们》
2016年：《凤伊 金先达》
2017年：《自行车王严福童》
2017年：《Broker》
2017年：《我只是个计程车司机》
2017年：《玻璃庭院》
2018年：《1987：黎明到来的那一天》
2018年：《现在，很想见你》
2019年：《小丑们》
2019年：《自行车王严福童（朝鲜语：자전차왕 엄복동）》饰演 安道民
2019年：《戏子们：传闻操纵团（朝鲜语：광대들: 풍문조작단）》饰演 洪七
2020年代
2020年：《翻供》
2021年：《Dream》饰演 全孝奉
< 综艺节目
2010年：KBS《两天一夜》
2011年：SBS《Healing Camp》EP7
2012年：KBS《Happy Together》EP 259
2012年：SBS《Running Man》EP111、112
2012年：MBC《无限挑战》EP304－306
