吴镇宇出身于第11期无线电视艺员训练班（1982年），并成为该台男艺员，当年同期毕业的还有梁朝伟、周星驰、李子雄、欧阳震华等人。
在出道首几年，他都只是于无线电视（TVB）的连续剧里担任跑龙套的小角色。直到1980年代中开始，演出才开始增多。
自1985年开始，吴镇宇经常参演大量无线剧集，以饰演反派角色为主，如《生命之旅》的杜朗贤，《盖世豪侠》的段玉楼更是其中的代表作。
1990年初出演电视剧《灰网》，饰演了一个重情重义，为情义而死的第二男主角程浩。其后他亦演出过《公私三文治》和《卡拉屋企》等处境电视剧，令他逐步脱离反派角色的定型。
1992年，结束了与无线的8年合约，吴镇宇决定彻底投身电影圈。
1997年，凭借电影《旺角揸Fit人》获得第3届香港电影评论学会奖最佳男演员奖。
1998年，他执导了自己的第一部作品《9413》。
2000年凭借电影《枪火》获得第37届台湾电影金马奖最佳男主角奖；同年凭借电影《爆裂刑警》获得第6届香港电影评论学会奖最佳男演员奖。
2001年凭借电影《公元2000》获得第20届香港电影金像奖最佳男配角奖以及第7届香港电影评论学会奖最佳男演员奖。
2013年，吴镇宇重返荧屏的电视剧《冲上云霄2》在香港播出后成为香港年度收视冠军。
2014年，主演的《京城81号》成为国产惊悚片票房冠军。
2014年带着儿子参加湖南卫视真人秀《爸爸去哪儿》第二季。
2019年11月5日，由于正担任发起人全新综艺《演技派》于11月8日正式上线，节目由吴镇宇、张静初、张颂文担任表演老师。
< 获得的荣誉
第37届台湾电影金马奖最佳男主角。
第20届香港电影金像奖最佳男配角。
五届香港电影金像奖影帝提名。
三届香港电影评论学会最佳男演员。
两届香港电影金紫荆奖最佳男配角。
无线36周年庆最受欢迎电视艺员。
