1966年1月8日，李丽珍出生于中国香港，父母是印尼华侨，祖籍广东梅县，她毕业于北角协同中学，15岁时在街上被星探发掘，开始拍摄广告，17岁进入娱乐圈，开始参与多部影视作品的演出。
1983年，李丽珍参与黄百鸣制作的影片《开心鬼》，开始踏入影坛。
1985年，参演的电影《为你钟情》上映，饰演余丽珍。1987年，李丽珍主演谭家明执导的电影《最后胜利》，获得第7届香港电影金像奖最佳女主角提名。
1992年，加入香港电视广播有限公司，与郑少秋、刘青云、郭蔼明合拍电视剧《大时代》。
1994年，参演高志森监制的电影《蜜桃成熟时》，票房高达1200万；同年主演的《爱的精灵》《不扣钮的女孩》上映，李丽珍将事业重心由影视转到歌唱方面发展；同年与艺能动音签约，推出首张国语唱片《纯真》。
1996年，淡出娱乐圈，后于1998年复出娱乐圈。
1999年，与黄秋生主演了电影《千言万语》，凭借该作品她获得了第36届台湾电影金马奖最佳女主角奖。
2002年，与内地演员陈龙在主演了邓建国执导的电影《母亲快乐》，她在影片中担任女主角“郭辛丽”。
2003年，与盖克联袂出演悲剧故事片《妈妈别走》 ，她在影片中饰演“丁淑芬”。
2004年，出演电影《母夜叉与花魁女》 。
2005年，参演内地电视剧《仙剑奇侠传》，与胡歌、刘亦菲、安以轩合作，李丽珍在剧中饰演“圣姑”。
2006年，与江宏恩、杨幂、林佑威参演浪漫励志爱情时代电视剧《相逢何必曾相识》
2009年，与张静初主演内地电影《红河》，她在剧中饰演“阿水”，电影已于4月8日上映 。
2011年，参演内地都市情感伦理剧《文家的秘密》 ，饰演“林雪”。
2013年，李丽珍重返香港电视广播有限公司，与李若彤、袁洁莹、叶蕴仪、张慧仪、江欣燕与陈慧珊共同参演电视剧《女人俱乐部》，她在剧中饰演“朱莉”，电视剧于2014年4月21日首播 。
2020年11月13日，出演的电影《热血合唱团》全国上映，李丽珍饰演信希妈妈，这是她与刘德华时隔二十八年的再度合作。
